Una mutazione genetica che si origina prima della nascita e resta silente per anni, permettendo a cellule potenzialmente tumorali di sfuggire ai controlli dell’organismo. È questo il meccanismo alla base della leucemia infantile individuato da un gruppo di ricercatori della Fondazione Tettamanti e dell’Università di Milano-Bicocca, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista Cell Death Discovery. Lo studio getta nuova luce sulla cosiddetta fase “pre-leucemica”, un periodo di latenza che può durare anni prima che la malattia si manifesti clinicamente. In questa fase, alcune cellule alterate riescono a sopravvivere nel midollo osseo senza proliferare in modo evidente, diventando una sorta di serbatoio invisibile da cui può originarsi la leucemia.
Una mutazione che nasce prima della nascita
All’origine del fenomeno c’è una fusione anomala tra due geni, che può verificarsi durante lo sviluppo fetale. Questa alterazione produce una proteina capace di bloccare la crescita delle cellule, ma allo stesso tempo di renderle più resistenti ai normali processi di eliminazione. Il risultato è un paradosso biologico: le cellule non si moltiplicano rapidamente, ma riescono a sopravvivere più a lungo del normale, aumentando nel tempo la probabilità di accumulare ulteriori mutazioni e trasformarsi in cellule tumorali. «Quest’alterazione cromosomica è presente nel 2-5% dei neonati sani, ma solo una piccola parte dei portatori sviluppa effettivamente la leucemia prima dell’età adulta», spiega Denise Acunzo, tra le autrici dello studio. Una dinamica che contribuisce a spiegare la lunga fase di latenza della malattia. «Questo studio ci aiuta a comprendere meglio come le cellule pre-leucemiche riescano a sopravvivere per anni nel midollo osseo prima della comparsa della malattia», aggiunge la ricercatrice Mayla Bertagna.
Il ruolo “ambiguo” della senescenza
Uno degli aspetti più rilevanti emersi dallo studio riguarda la cosiddetta “senescenza indotta da oncogene”, uno stato biologico generalmente considerato protettivo perché blocca la proliferazione cellulare. In questo caso, però, la senescenza si comporta in modo opposto: le cellule smettono di dividersi ma diventano più resistenti alla morte programmata. In altre parole, restano quiescenti ma difficili da eliminare. Questa caratteristica potrebbe spiegare perché la leucemia può comparire anche a distanza di anni e perché, in alcuni casi, si verificano recidive dopo le terapie.
Nuove prospettive terapeutiche
I ricercatori hanno già iniziato a esplorare possibili strategie per colpire queste cellule “invisibili”, testando farmaci senolitici in grado di eliminare selettivamente le cellule senescenti. I risultati preliminari indicano che alcune di queste molecole potrebbero effettivamente indurre la morte delle cellule pre-leucemiche. «In prospettiva, riuscire a eliminare queste cellule potrebbe contribuire sia a ridurre il rischio di recidive nei pazienti sia, più ambiziosamente, ad aprire la strada a strategie di prevenzione della leucemia», sottolinea Giovanni Cazzaniga, professore di Genetica medica all’Università di Milano-Bicocca e responsabile dell’unità di ricerca.
La ricerca internazionale conferma: leucemia può iniziare prima della nascita
Negli ultimi anni, diversi studi internazionali hanno rafforzato l’idea che la leucemia infantile abbia origine molto precoce e possa restare silente a lungo. Ricerche recenti hanno confermato che la fusione genetica ETV6::RUNX1 – la stessa analizzata nello studio italiano – può comparire già in fase prenatale e rimanere inattiva per anni, secondo il cosiddetto modello “a due colpi”: una prima alterazione precoce seguita da ulteriori mutazioni che portano alla malattia conclamata. Altri lavori indicano che queste cellule pre-leucemiche potrebbero essere più diffuse di quanto si pensi: fino al 5-6% dei neonati sani presenterebbe tracce della mutazione, ma solo una minima parte svilupperà la leucemia, segno che la sola alterazione iniziale non è sufficiente a causare la malattia. Un elemento chiave riguarda proprio la lunga latenza: studi clinici evidenziano come le recidive possano comparire anche molti anni dopo la diagnosi iniziale, probabilmente a partire da cellule “dormienti” già presenti fin dall’inizio. In questo contesto, il contributo della ricerca italiana aggiunge un tassello decisivo: non solo conferma l’esistenza di una fase silente, ma ne chiarisce il meccanismo biologico, spiegando come queste cellule riescano a sopravvivere nel tempo sfuggendo ai sistemi di controllo dell’organismo.
